Upaya paling ampuh untuk mencegah penularan sifilis yang menular lewat hubungan seksual adalah dengan berhubungan seksual dengan aman. Caranya adalah dengan setia pada satu pasangan dan menggunakan kondom saat berhubungan seksual.
Sifilis juga bisa dicegah dengan membatasi konsumsi minuman beralkohol dan tidak menyalahgunakan NAPZA. Hal ini karena alkohol dan NAPZA dapat menurunkan kesadaran dan membuat seeseorang menjadi agresif atau impulsif. Akibatnya, risiko untuk berhubungan seksual dengan cara yang tidak aman akan meningkat.
Di samping itu, penting bagi ibu hamil untuk memeriksakan kehamilannya secara rutin. Saat pemeriksaan rutin kehamilan, dokter kandungan akan melakukan skrining penyakit sifilis, biasanya saat trimester pertama kehamilan dan trimester akhir kehamilan
Skrining sifilis juga perlu dilakukan secara rutin pada kelompok yang berisiko tinggi, seperti kelompok lelaki seks lelaki (LSL) atau pekerja seks komersial. Pemeriksaan pada kelompok ini sebaiknya dilakukan setiap 3 bulan sekali.