Secara umum, pengobatan utama sifilis adalah dengan suntikan antibiotik penisilin yang dosisnya tergantung pada kondisi tiap penderita. Pada sifilis yang masih di tahap awal, suntik penisilin cukup dilakukan satu kali (dosis tunggal). Sedangkan pada sifilis tahap lanjut, diperlukan dosis tambahan sesuai petunjuk dokter.
Sipilis termasuk penyakit yang dapat disembuhkan, terutama jika cepat terdeteksi dan ditangani. Bila sifilis baru diobati saat sudah terjadi kerusakan organ, pengobatan sifilis tidak bisa memperbaiki kerusakan organ.
Antibiotik penisilin juga diberikan kepada ibu hamil yang menderita sifilis dan bayi yang dilahirkan dari ibu penderita sifilis. Bagi penderita yang alergi terhadap penisilin, diskusikan kembali manfaat dan risiko penggunaan penisilin, serta tanyakan kepada dokter kulit mengenai pengganti obat penisilin.
Setelah disuntik antibiotik penisilin, beberapa penderita bisa merasakan reaksi Jarisch-Herxheimer. Reaksi ini dapat menimbulkan gejala berupa demam, sakit kepala, dan nyeri otot atau sendi. Reaksi ini bukan suatu kondisi yang serius dan biasanya hanya berlangsung selama 1 hari.
Selama pengobatan berlangsung, penderita tidak boleh berhubungan seksual sampai dinyatakan sembuh. Untuk mencegah penularan, beri tahu pasangan tentang kondisi yang dialami agar pasangan segera melakukan tes sifilis dan segera diobati.
Setelah pengobatan, penderita tetap diminta untuk menjalani tes darah secara berkala. Tujuannya adalah untuk memastikan bahwa infeksi telah sembuh total. Penderita juga harus tetap waspada karena masih bisa terinfeksi sifilis kembali, meski sudah diobati dan dinyatakan sembuh.